200多年前，在1917年秋末的维也纳郊外，狄亚·维登剧院莫扎特的最后一部歌剧《魔笛》首次公演，这部既带有正剧的严谨又包含着喜剧的灵活，将神秘、圣洁的宗教色彩和明朗、欢快的世俗色彩巧妙地结合在一起的伟大童话作品，在才华横溢的莫扎特亲任指挥下，获得了空前的成功并至今被多次搬上舞台与银幕。50多年前，在1964年的第五届国际内分泌大会上，Fajans博士首次创造了一种罕见病名称来描述在非肥胖体型的儿童青少年中发生的一种轻度血糖升高的糖尿——儿童青少年起病的成人型糖尿病（Maturity‐onset?type?Diabetes?of?childhood?or?of?the?Young，MODY）。这一观点打破了当时学术界对于糖尿病分型的认知——胰岛素依赖的儿童糖尿病以及非胰岛素依赖的成人糖尿病，它的横空出世所带来的医学颠覆效应不亚于《魔笛》公演在艺术界产生的震撼效果，巧合的是MODY的中文音译听起来与奇幻史诗“魔笛”竟有着异曲同工之妙，不得不说也是一门玄学了。

MODY随后被证实是一种单基因突变的常染色体显性遗传的糖尿病，目前已发现至少14个可导致具有MODY样表型的相关基因，其编号从MODY‐1到MODY‐14。通俗点说就是代代相传，只要携带这类基因，就必然会发生糖尿病，所以只要发现一例“魔笛”患者，他就变成了“吹笛人”——先证者，通过追溯这位吹笛人的家庭成员，至少三代以上的直系家属会被最终也发现是“魔笛”患者，当然，这结局多多少少听起来是有点暗黑童话的感觉了。

好在，毕竟还是和童话歌剧同名，所以仍然还是保留一点美好的“童话本性”。首先，MODY本身是一种罕见病，它的患病率还是非常低的，儿童中每1百万人有21-45人患病，在成年人中每1百万人有100人患病，而在儿童糖尿病人群的中占到1.1-6.5%，但是需要引起警惕的是大约50-90%的MODY病例被误诊为1型糖尿病或2型糖尿病，这对于后续疾病的管理显然带来了很大的麻烦，更重要的是MODY的代代相传属性意味着正确诊断对于生育咨询显然有着更为重大的意义：对于MODY患者而言，其下一代继承相同致病基因的概率是50%；对于MODY患者的父母而言，情况则略复杂一些——（1）MODY患者的致病基因继承于父母之一，那这对父母二胎继承相同致病基因的概率是50%（2）MODY患者的致病基因为自身突变，父母的基因正常，那这对父母二胎则不会继承MODY患者的致病基因。

此外，MODY的另一“童话属性”在于其相对轻微的高血糖水平、缓慢的病情进展、非依赖于胰岛素治疗以及较低的并发症风险。简单而言，如果在既往诊断为1型糖尿病的患者中，如果胰岛抗体阴性、胰岛功能保留良好、部分缓解期后胰岛素需求量低以及糖尿病家族史阳性时，就需要考虑MODY的可能性了；另一方面，在2型糖尿病患者中，如果缺乏明显的肥胖和胰岛素抵抗表现，且有明显的三代家族史，也可被认为是MODY的可疑因素。此外，某些类型MODY的典型综合征特征会伴随其他器官的发育不良，如肾囊肿、生殖系统发育不良等，也需要考虑MODY的存在。

MODY的治疗根据不同基因分型，可分为生活方式干预、口服降糖药、胰岛素治疗。在这其中，MODY2型堪称良心款型了，在不同种族基因谱频率有较大差异。MODY中，欧洲人群MODY2占30-84%，中国人群占18.42%。这类由于葡萄糖激酶基因（glucokinase，GCK）突变导致的糖尿病，不仅血糖水平仅轻微升高，而且稳定多年不变，更重要的是仅需要合理的饮食运动调整便可很好的控制血糖，可谓真正的不吃药不打针的糖尿病了。此外，患者患糖尿病大血管和微血管并发症的危险非常低。所以，在日常生活中，很多患者往往是在无意的日常体检或是应激情况下（如怀孕、严重的感染等）才被确诊，被医生告知的时候大部分人都是一脸“excuse?me”或是“医师，你确定不是在开玩笑”的黑人问号脸表情，整个过程也不得不说是相当魔幻了。

另一类常见的MODY为MODY1型，也是第一个明确致病基因的MODY，是由于编码肝细胞核因子4α蛋白的（hepatic?nuclear?factor?4α，HNF4A）基因突变所致，患者新生儿期可出现一过性高胰岛素血症性低血糖，至少50%以上的患者出生时为巨大儿，在青春期或儿童期会出现明显高血糖，因血糖控制不佳发生微血管病变的风险与普通2型糖尿病类似，更重要的特点是少数可以靠口服降糖药控制血糖的儿童糖尿病，起病早期小剂量的磺脲类药物可维持良好的血糖控制。

MODY的诊断最终依赖于基因检测，常见检测方法主要包括一代测序（Sanger）和二代测序（next?generation?sequencing，NGS）。其中NGS技术能够实现单次实验检测多个基因，大大提高了检测通量和效率，同时降低了成本，已广泛用于单基因遗传病的筛查，包括单基因糖尿病基因包、全外显子测序以及全基因组测序，费用从￥3000~10000不等。Sanger的准确性高、操作简单，但通量低、费用高、检测的区域和样本量受到限制，目前多用于?NGS?结果的验证和家系成员筛查。基因测序公司大部分1月左右可以出具完整的诊断报告。值得注意的是，由于对疾病和基因功能理解的局限，目前对于临床高度怀疑MODY的患者进行全外显子测序时，仍然有超过50%的患者不能给出明确的分子诊断。在临床实践中变异性质判定必须慎重，错误的诊断对先证者及其家族成员都有潜在危害，因此在解读变异时需要专业的遗传咨询知识。不过由于市场上基因公司质控的参差不齐，最终的诊断解释权还是需要参考受过遗传分子诊断的培训的临床医师，而不能单单只听基因公司的一面之词。

目前基因检测成本逐年下降，适当放宽筛选条件，能够提高诊断率、减少漏诊率，让更多的MODY患者有机会接受基因筛查。因此，对于胰岛自身抗体阴性、胰岛功能良好、非超重肥胖、无代谢综合征的糖尿病患者，针对≤25岁发病的患者，有2代及以上家族史；或25岁总而言之，对于MODY的认知还有待于进一步的挖掘与研究，“魔笛”基因虽然魔幻，但当学会正确认知后，回味起来有时还会有点甜。

参考文献

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作者：张娟娟?上海交通大学医学院附属瑞金医院